منبع پایان نامه ارشد درباره تستوسترون، اضافه وزن

دانلود پایان نامه

. فوليکول ها رشد مي کنند و مايع سيال را توليد مي نمايند، اما تخمک گذاري اتفاق نمي افتد. در عوض، بعضي از اين فوليکول ها به شکل کيست هايي با سايز ۲ تا ۸ ميلي متر، باقي مي مانند. به اين ترتيب تخمک گذاري انجام نمي شود و هورمون پروژسترون توليد نمي شود. چرخه قاعدگي زنان بدون پروژسترون نامنظم مي گردد و يا اين که ممکن است اصلاً قاعدگي رخ ندهد. به علاوه تخمدان ها در اين زنان، هورمون هاي مردانه زيادي مي سازند که مانع تخمک گذاري مي گردد ]۱۸ و ۲۵[.
در بيماران PCOS، افزايش آندروژن و افزايش سطح هورمون LH مشاهده مي شود که در يک سيکل قاعدگي، بدن نسبت به انسولين مقاومت پيدا مي کند و در نتيجه آن براي جبران، انسولين بيشتري توليد مي کند که اين امر باعث افزايش انسولين در خون مي شود. تخمدان ها در PCOS به غلظت بالاي انسولين خون حساس هستند و به آن با توليد زياد آندروژن هايي مانند تستوسترون جواب مي دهند. البته توليد زياد آندروژن ها باعث بلوک فيدبک بين تخمدان ها و هيپوفيز مي شوند. بنابراين هيپوفيز ميزان بالايي LH توليد مي کند که اين خود باعث توليد بيشتر آندروژن ها مي شود. بالا بودن آندروژن ها رشد فوليکول را مهار مي کند و چون تخمک نمي تواند رشد مناسب را طي کند تخمک گذاري صورت نمي گيرد و تخمک نارس به جاي آزاد شدن از تخمدان به يک کيست کوچک با ديواره ظريف و نازک تبديل مي شود که اين خود آندروژن ايجاد کرده و از رشد فوليکول در ماه آينده جلوگيري مي کند ]۱۰[.
۱-۵-۵- درمان PCOS
از آنجايي که هيچ درماني براي PCOS وجود ندارد بايد آن را مديريت کرد تا از بروز مشکلات بيشتر جلوگيري به عمل آيد. اهداف درماني بر مبناي علائم مشاهده شده و عوامل ديگري همچون تمايل به بارداري و يا جلوگيري از ابتلا به حمله هاي قلبي و ديابت تعيين مي شوند. بسياري از زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلي کيستيک به ترکيبي از درمان هاي متفاوت نياز دارند. برخي از روش هاي درماني سندرم تخمدان پلي کيستيک به شرح ذيل است:
۱- تغيير سبک زندگي: بسياري از زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلي کيستيک اضافه وزن دارند و يا اين که بسيار چاق هستند، که به نوبه خود مي تواند موجب بروز مشکلات سلامتي ديگري شود. چاقي در بيماران مبتلا به PCOS با پيامد ضعيف درمان ناباروري همراه است، اما اثر آن بر ميزان سقط چندان مشخص نيست. با توجه به اينکه حتي کاهشي در حد ۵ درصد وزن بدن مي تواند سبب افزايش ميزان حاملگي شود بايد در تمام بيماران نابارور مبتلا به اضافه وزن و چاقي، کاهش وزن تشويق شود ] ۸ و ۲۵[.
۲- قرص هاي ضد بارداري: براي زناني که تمايلي به بارداري ندارند، قرص هاي ضد بارداري مي تواند چرخه هاي قاعدگي را منظم کند، سطح هورمون هاي مردانه را کاهش دهد، به برطرف نمودن آکنه ها کمک نمايد. بايد اين نکته را دانست که با قطع مصرف قرص هاي ضد بارداري، چرخه قاعدگي مجدداً نامنظم خواهد شد]۲۵[.
۳- داروهاي ديابتي: متفورمين دارويي است که براي بيماران مبتلا به ديابت نوع دوم به کار مي رود، به نظر مي رسد اين دارو در کاهش علائم PCOS نيز مفيد است، گرچه اين مطلب هنوز به اثبات نرسيده است. متفورمين بر نحوه کنترل قند خون توسط انسولين تأثيرگذار است و توليد تستوسترون را کاهش مي دهد. اين دارو رشد بي رويه مو را کند مي کند و پس از چند ماه مصرف به شروع تخمک گذاري کمک مي نمايد. تحقيقات اخير فوايد ديگري براي مصرف متفورمين نشان داده است؛ از جمله آن که به کاهش توده هاي چربي و تعديل سطح کلسترول کمک مي کند. بايد دانست مصرف متفورمين موجب ابتلا به ديابت نخواهد شد ]۲۵ و ۵۱[.
۴- درمان ناباروري: عدم وجود تخمک گذاري معمولاً در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلي کيستيک باعث ناباروري مي شود. داروهاي متعددي که به تحريک تخمک گذاري کمک مي کنند مي توانند به باروري زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلي کيستيک کمک نمايند. ” I.V.F ” نيز مي تواند گزينه خوبي براي بارداري اين نوع زنان باشد، چون هم به پزشک معالج اين امکان را مي دهد که بر تعداد جنين ها تسلط داشته باشد و هم شانس بارداري را افزايش مي دهد ]۲۵[.
۵- عمل جراحي: سوراخ نمودن تخمدان نوعي جراحي است، که مي تواند شانس تخمک گذاري را افزايش دهد. از اين جراحي در زماني که فرد به داروهاي بارداري پاسخ نمي دهد استفاده مي شود. اين جراحي مي تواند باعث کاهش هورمون هاي مردانه شده و احتمال تخمک گذاري را افزايش دهد. البته اين تأثير تنها براي چند ماه باقي خواهد ماند. بايد دانست اين درمان کمکي به تاسي و يا رشد بيش از حد موهاي بدن نمي کند ]۲۵[.
۶- داروهايي که براي درمان موهاي زائد و کاهش هورمون هاي مردانه تجويز مي شوند، مانند داروهايي که آنتي آندروژن ناميده مي شوند مي توانند رشد موهاي زائد را کند و به رفع آکنه کمک کنند. پزشکان دريافته اند اسپيرونولاکتون که در ابتدا براي درمان فشار خون بالا به کار مي رفته مي تواند بر تأثير هورمون هاي مردانه بر رشد مو در زنان اثر کاهشي داشته باشد ]۲۵[.

۱-۶-پلي مورفيسم هاي نوکلئوتيدي منفرد (SNPs)
پلي مورفيسم ژنتيکي عبارت است از: يک تغيير در دنباله DNA که در يک نوکلئوتيد (G,A,C,T) در ژنوم بين افراد يک گونه بيولوژيکي رخ مي دهد، يا به عبارتي تفاوت در رديف اسيد آمينه هاي دي نوکلئيک اسيد که عامل تنوع در افراد، گروه ها و يا جمعيت ها است. حال اگر در اين رديف اسيد آمينه هاي دي نوکلئيک اسيد افراد تفاوت يا اختلافي حادث شود به آن موتاسيون يا جهش ژنتيکي اطلاق مي شود ]۵۰[.
پلي مورفيسم هاي نوکلئوتيدي منفرد (SNPs)، ساده ترين فرم و منبع اصلي پلي مور
فيسم ژنتيک در ژنوم انساني اند. تنوع ژنوميکي و بنابراين SNPsپاسخگوي تنوع گونه هاي انساني مي باشد. نقشه SNPبه طور موفقيت آميزي در تشخيص ژن هاي افراد در بيماري هاي تک ژني مثل هانتينگتون شناسايي شده است، اگرچه قابل ذکر است که اکثريت صفات از ژن هاي چندگانه و همچنين فاکتورهاي محيطي تاثيرپذيري دارند ]۴[.

شکل ۱-۹- تغيير نوکلئوتيدي در رشته ي DNA
پلي مورفيسم هاي تک نوکلئوتيدي (SNPs) را مي توان موتاسيون هايي که با جايگزيني تک نوکلئوتيدي در DNA ايجاد مي شوند و فراواني حداقل ۱% در جمعيت دارند، تعريف کرد (شکل ۱-۹). اين نوع از پلي مورفيسم ها، رايج ترين فرم تنوع ژنتيکي در انسان ها هستند و به طور کلي دليل ۹۰% از تفاوت بين افراد مي باشند. پلي مورفيسم هاي تک نوکلئوتيدي به طور يکساني در سراسر ژنوم پراکنده نشده اند، حدود يک سوم از آن ها در نواحي کد کننده قرار دارند و همچنين ميزان آن ها در کروموزوم هاي جنسي نسبت به کروموزوم هاي ديگر بسيار کم است ]۴[. پلي مورفيسم هاي تک نوکلئوتيدي در نواحي کد کننده ژن مي توانند دو اثر برروي پروتئين داشته باشند:
۱- اثر هم معني (Synonymous effect) : در اين اثر، جايگزيني باز باعث تغيير در اسيدآمينه نمي شود. اين نوع جايگزيني، جهش خاموش (Silent mutation) نيز ناميده مي شود.
۲- اثر غير هم معني (Non Synonymous effect) : که خود شامل اثر “بد معني” (Missense effect) (تغيير يک اسيدآمينه به نوع ديگر) و اثر “بي معني” (Nonsense effect) (ايجاد کدون پايان) مي باشد. پلي مورفيسم هاي تک نوکلئوتيدي همچنين مي توانند در نواحي تنظيمي وجود داشته باشند و مي توانند ميزان و زمان توليد پروتئين ها را تغيير دهند ]۴[.
۱-۷- بررسي مولکولي گيرنده بتا-۲ آدرنرژيک
گيرنده بتا-۲ آدرنرژيک عضوي از خانواده ي بزرگ گيرنده هاي متصل شونده به گوانوزين تري فسفات (G-پروتئين ها) است. در شکل ۱-۱۰، تصويري از گيرنده بتا-۲ آدرنرژيک به همراه G-پروتئين متصل به آن نشان داده شده است. مکان قرارگيري کدون مورد بررسي در اين طرح يعني کدون ۱۶۴ نيز روي دومن ۴ در ناحيه ترانس ممبران گيرنده بتا-۲ آدرنرژيک نشان داده شده است.

شکل ۱-۱۰- Gپروتئين و گيرنده بتا با ۷ دومن

۱-۷-۱- G-پروتئين ها
G- پروتئين ها، هتروتريمرهايي هستند که از زيرگروه هاي آلفا، بتا وگاما ساخته شده اند (شکل ۱-۱۰). G- پروتئين ها، مولکول هاي تنظيمي هستند که به صورت داخل سلولي يا گذرنده از غشاء سلولي موجب انتقال سيگنال به صورت آبشاري (Casecade) مي شوند. G- پروتئين ها هنگامي که به GDP متصل هستند، غير فعال مي باشند. ولي هنگامي که GDP با GTP جايگزين شود، شکل فعال به خود مي گيرند. پس به اين دليل که اين پروتئين ها به گوانين (G) متصل مي باشند، نام G- پروتئين را دارا هستند ]۴۳[.
G- پروتئين ، به طور کلي در داخل غشاء است، در حالي که عضو سوم (مثلا آدنيليل سيکلاز) اگرچه در داخل غشاء بوده ولي برآمدگي آن به داخل سلول مي باشد. نحوه قرارگيري آدنيليل سيکلاز و گيرنده بتا و هم چنين G- پروتئين همراه با آن در شکل ۱-۱۱ نشان داده شده است. به خاطر اين که G- پروتئين هاي موجود، آنزيم هاي مختلفي (آدنيليل سيکلاز ، فسفوليپاز C) را فعال مي کنند و يا مستقيم يا غيرمستقيم کانال هاي يوني را تحت تأثير قرار مي دهند، نوع پاسخ ها متنوع هستند و ممکن است پاسخ هاي تحريکي يا مهاري را باعث شوند ]۴۳[.

شکل۱-۱۱- نحوه قرارگيري آدنيليل سيکلاز در غشا در کنار G-پروتئين

با اتصال ماده ي شيميايي يا ليگاند به گيرنده هاي بتا و تغيير شکل سه بعدي شان، آن ها روي پروتئين موجود در سطح سيتوزولي غشا (پروتئين G متحرک ياGS ) اثر مي گذارند و در نتيجه فعال شدن G-پروتئين تحريکي (GS) و تغيير شکل گيرنده توسط هورمون، GDP متصل به پروتئين را به GTP تبديل مي کند. درنتيجه، زير واحدα از دوتاي ديگر جدا شده و به سمت يک پروتئين غشايي ديگر حرکت مي کند ]۴۳[.
پروتئين غشايي جديد، آدنيليل سيکلاز است که بعد از اتصال به زير واحد آلفا فعال شده و فعال شدن آن باعث کاتاليز تبديل آدنوزين تري فسفات (ATP) به ‘۳-‘۵- سايکليک آدنوزين منوفسفات (cAMP) مي گردد، که به عنوان پيام بر ثانويه عمل مي کند و به نوبه خود تعدادي از آنزيم هاي ديگر موسوم به کينازها را فعال مي کند. هر کيناز، پروتئين هاي ويژه اي را فسفريله مي کند. اين واکنش هاي فسفريلاسيون براي باز شدن بعضي از کانال هاي کلسيم و نيز فعال شدن آنزيم هاي ديگر لازم است. سيستم کلسيم- کالمودلين موجب فعال شدن يا مهار پروتئين کينازها و در نتيجه انتقال پيام مي شود. که اثر اصلي اين سيستم روي ميوزين عضله صاف و انقباض آن مي شود. در سيستم “گيرنده متصل به G- پروتئين” ، گيرنده در غشاء قرار داشته و جايگاه هاي اتصالش در سطح خارجي قرار داند ]۴۳[.
براي انتقال سيگنال ، بايد پيام هاي شيميايي و فيزيکي توسط گيرنده هايي دريافت و تفسير شود. يکسري از گيرنده هايي که در اتصال با G-پروتئين هاي مذکور مي باشند، گيرند هاي بتا-۲ آدرنرژيک هستند که نام آدرنرژيک خود را از هورمون آدرنالين گرفته اند. اين گيرنده ها عضوي از خانواده بزرگ گيرنده هاي متصل به G-پروتئين (GPCR) مي باشند ]۴۹[. امروزه بيش از ۸۰۰ GPCR با تنوع عملکردي زياد شناسايي شده است که در تعامل با پروتئين ها مي باشند ]۲۷[.

۱-۷-۲- گيرنده بتا-۲ آدرنرژيک
ارگان هاي مختلف اصلي بدن به طور عمده گيرنده هاي آدرنرژيک آلفا، بتا و يا هر دو را دارند. انواع گيرنده هاي اصلي به شرح زيراند:
گيرنده هاي آلفا : به طور عمده در انقباض عضلات صاف عروق و استراحت عضلات روده ها نقش دارند.
گيرنده هاي بتا : در گشاد شدن
عروق (vasodilation)، استراحت عضلات صاف غير روده اي و تحريک عضله قلبي دخالت دارند. گيرنده هاي بتا، سه دسته اند: بتا يک ، بتا دو ، بتا سه.
گيرنده بتا-۲ آدرنرژيک (ADRβ۲)، يک گيرنده گذرنده از غشا است و داراي ۷ دومن مي باشد، ]۳۸[ و در سطح غشاء سلول قرار دارد (شکل۱-۹) و به طور مستقيم با کلاس C کانال کلسيم در ارتباط است. به طوري که واسطه ي فعاليت کاتکول آمين در بافت هاي مختلف مي باشد. ADRβ۲از طريق اتصال به کاتکول آمين، نقش مهمي را در تنظيم فعاليت هاي متابوليکي ، قلبي، تنفسي و … را به عهده دارد ]۵۴[.
“کاتکول آمين ها” ترکيبات آميني حاوي حلقه کاتکول (دي هيدروکسي بنزن) هستند که شامل دوپامين، نوراپي نفرين و اپي نفرين و متابوليت هاي مربوطه مي باشند. منبع بافتي کاتکول آمين ها عمدتاً وابسته به وجود تيروزين هيدروکسيلاز است که به ميزان زيادي در نورون هاي دوپامينرژيک و نوروآدرنرژيک سيستم عصبي مرکزي و محدود به سيستم هاي سمپاتيک و مدولاري آدرنالين در بافت هاي محيطي است.
کارکرد و اثر کاتکول آمين، تغييرات عمومي درخلق و خو داده و بدن را براي شرايط جنگ و گريز آماده مي کند. اين آمادگي شامل افزايش در ريتم نرمال قلب، فشار خون، سطح گلوکز خون و واکنش هاي عمومي در سيستم سمپاتيک مي گردد ]۲[.
گيرنده بتا-۲، اغلب در ريه، دستگاه گوارش، كبد، رحم، عضلات صاف جدار عروق و عضلات اسكلتي وجود دارند که باعث انبساط برونش ها، عروق خوني (به صورت عمده در عضلات اسکلتي و قلبي) مي شوند. تجزيه گليکوژن در کبد هم از اعمال اين گيرنده است. گيرنده بتا-۲ آدرنرژيک در بيماري هاي مختلفي نقش دارد، ازقبيل : آسم، نارسايي قلبي مادرزادي، چاقي، ديابت، فشار خون و… ]۵۲ و ۵۴[.
گيرنده بتا-۲ آدرنرژيک در اتصال با G-پروتئين ها است، در نتيجه ي اتصال ماده ي شيميايي (ليگاند) به اين گيرنده و تغيير شکل سه بعدي، فعال شده و باعث انتقال پيام از طريق مسير آبشاري که G-پروتئين ها ايجاد مي نمايند و در بالا شرح داده شد، مي شود ]۴۳[.

۱-۷-۳- ژن ADRβ۲
ژن گيرنده بتا-۲ آدرنرژيک بسيار کوچک و فاقد اينترون است. حاوي ۱۲۴۲ نوکلئوتيد مي باشد که روي بازوي بلند کروموزوم ۵ (۵q31-32) قرار دارد. اين ژن کوچک، ۴۱۳ اسيدآمينه را رمز مي نمايد ]۳۴[. توالي ژن ADRβ۲ روي کروموزوم ۵ و روي ناحيه NC_000005.10 (148826593..148828634) مي باشد.

شکل ۱-۱۲- توالي گيرنده بتا-۲ آدرنرژيک

در جمعيت انساني، جهش هاي جايگزيني نامترداف (NonSynonymous) از نوع تک نوکلئوتيدي در ژن مذکور موجب ايجاد پلي مورفيسم مي شود. تا کنون سيزده پلي مورفيسم تک نوکلئوتيدي (SNP) مختلف در ژن اين گيرنده ارائه شده است ]۳۸[.
چندين نمونه از اين پلي مورفيسم ها که در منطقه رمزگذار ژن گيرنده مذکور مشاهده گرديده است، شامل: کدون هاي ۱۶، ۲۷ و ۱۶۴ (Arg16Gly, Gln27Gln, Thr164Ile) مي باشد که در شکل ۱-۱۲ نشان داده شده است. پلي مورفيسم کدون هاي ۱۶ و ۲۷ شايع تر، و پلي مورفيسم کدون ۱۶۴ نادر مي باشند ]۱۷[.
يکي از اين پلي مورفيسم هاي تک نوکلئوتيدي که در اين پژوهش مورد مطالعه مي باشد، پلي مورفيسم کدون ۱۶۴ (ACC) است که در موقعيت نوکلئوتيد ۴۹۱ که باز آلي سيتوزين

دیدگاهتان را بنویسید